Mitä tiedämme ensimmäisestä venäläisestä koronaviruslääkkeestä?

2024 Kirjoittaja: Malcolm Clapton | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-17 03:55

Avivavir-tabletit on tarkoitus toimittaa sairaaloihin kesäkuussa.

Ensimmäinen venäläinen koronaviruslääke Avifavir sai terveysministeriön hyväksynnän. Lääkkeen kehittäjä lupaa lähettää ensimmäiset lääkeerät sairaaloille kesäkuun 11. päivänä. Selvitämme, mistä nämä keltaiset pillerit ovat peräisin, millä periaatteella lääke toimii, mitä kliinisiä tutkimuksia se on jo käynyt läpi ja voidaanko varmuudella sanoa, että meillä on parannuskeino COVID-19:ään.

Mistä se tuli

Avifavir on Venäjän suorasijoitusrahaston (RDIF) ja ChemRar-yritysryhmän kehittämä kauppanimi venäläiselle lääkkeelle. Lääkkeen vaikuttavaa ainetta ei kuitenkaan keksitty Venäjällä.

Sen kansainvälinen ei-omistettu nimi on favipiraviri. Sen ovat kehittäneet japanilaisen Toyama Chemicalin työntekijät, joka on FUJIFILM Pharmaceuticals Corporationin tytäryhtiö.

Kemiallisen rakenteensa mukaan favipiraviiri on 6-fluori-3-okso-3, 4-dihydropyratsiini-2-karboksyylihapon tai pyratsiinikarboksamidin johdannainen. Kemiallisen kirjaston seulonnassa Toyaman työntekijät havaitsivat, että tällä aineella voi olla vaikutusta influenssavirusta vastaan: kun se joutuu viruksen saastuttamiin soluihin, favipiraviiri muuttuu aktivoituneeksi muodoksi, joka estää tärkeän virusentsyymin, RNA- riippuvainen RNA-polymeraasi.

Jos RNA-polymeraasi kytketään pois päältä, influenssavirukset menettävät kykynsä tulostaa geneettistä materiaaliaan, RNA:ta, infektoituneisiin soluihin. Tämän seurauksena soluihin jo päässyt viruksen tuotanto pysähtyy. Tämä on lääkkeen ainutlaatuisuus - yleensä viruslääkkeet voivat vain estää virusten pääsyn soluihin.

RNA-riippuvaista RNA-polymeraasia ei ole vain influenssaviruksissa, vaan myös kaikissa RNA-viruksissa. Lisäksi RNA-polymeraasin katalyyttinen domeeni - tämä on molekyylin sen osan nimi, jonka ansiosta entsyymi voi periaatteessa toimia - on rakentunut samalla tavalla kaikissa RNA-viruksissa. Ja koska favipiraviiri sitoutuu tarkasti RNA-polymeraasin katalyyttiseen domeeniin, japanilaisilla oli syytä pitää tätä ainetta laajakirjoisena antiviraalisena aineena.

Toyaman työntekijät rekisteröivät favipiravirin Avigan-tuotenimellä ja alkoivat tutkia lupaavan lääkkeen aktiivisuutta RNA-viruksissa aina influenssa A- ja B-viruksista Ebolaan. Tulokset olivat ristiriitaisia. Esimerkiksi Ebola-viruksen tapauksessa kävi ilmi, että lääke vaikutti apinoilla, mutta ihmisillä käytettynä tulos ei ollut kovin vaikuttava. Toisaalta 73 favipiraviria saaneen guinealaisen potilaan kuolleisuus oli alhaisempi kuin potilailla, joita kokeiltiin muilla keinoilla. Toisaalta ero ei ollut niin suuri - 42,5 prosenttia vs. 57,8 prosenttia - joten ei voida taata, että tämä ei ole vain satunnainen laskentateos, koska potilasotos oli hyvin pieni. Guinean hallitus on kuitenkin hyväksynyt tämän lääkkeen Ebola-viruksen standardihoitona.

Lääkkeen kotimaassa Japanissa Avigan onnistui vasta vuonna 2014 - ja vain uusia influenssaviruksen kantoja vastaan. Avigania ei ole käytetty kausi-influenssaa vastaan.

Lisäksi lääkettä ei hyväksytty vain "uutta" flunssaa vastaan, vaan yksinomaan tilanteisiin, joissa olemassa olevat viruslääkkeet olivat tehottomia - eli viimeisenä keinona. Kuuden vuoden aikana hyväksymishetkestä tällaista tilannetta ei ole syntynyt kertaakaan, joten todellisen flunssaepidemian yhteydessä lääkettä ei koskaan käytetty.

Katsaus 29 kliinisestä tutkimuksesta (4 299 osallistujaa), joista kuusi oli vaiheen 2 ja 3 tutkimuksia (joissa arvioitiin jo lääkkeen tehoa), havaittiin, että favipiraviiri "osoitti suotuisan turvallisuusprofiilin" ja 0,4 prosenttia vakavista sivuvaikutuksista. Lääkkeen turvallisuuteen liittyviä ongelmia on kuitenkin edelleen.

Japanilaiset tutkijat, jotka tutkivat lääkkeen käyttönäkymiä vaikeassa influenssassa, korostivat, että Avigan on vasta-aiheinen raskaana oleville naisille: lääkkeellä oli teratogeenisia ja embryotoksisia vaikutuksia eläimiin. Muita mahdollisia ongelmia ovat ruokahalun heikkeneminen, pahoinvointi, oksentelu, veren virtsahapon pitoisuuden nousu (hyperurikemia) ja maksavaurio.

Favipiraviri ja COVID-19

Maaliskuussa 2020 Kiinan terveysministeriöön kuuluvan National Center for Biotechnology Developmentin johtaja Zhang Xinmin sanoi, että favipiraviiri "on osoittanut hyvää kliinistä tehoa uutta koronavirustautia (COVID-19) vastaan". Ainakin yhden avoimen, ei-satunnaistetun tutkimuksen mukaan 35 kiinalaista koronavirustautipotilasta, jotka saivat favipiraviria (tutkimuksessa ei kerrottu, mikä lääke oli kyseessä - alkuperäinen Avigan vai kiinalainen lääke, jossa on sama vaikuttava aine) toipui nopeammin ja kärsi. vähemmän komplikaatioista kuin 45 potilasta, joita hoidettiin muilla lääkkeillä (lopinaviiri ja ritonaviiri).

Lääkkeen tehoa COVID-19:ää vastaan arvioidaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa Japanissa. FUJIFILM ilmoitti 9. huhtikuuta Aviganin kliinisten tutkimusten toisen vaiheen alkamisesta, joka suoritetaan Yhdysvalloissa ja johon osallistuu 50 koronavirusta sairastavaa potilasta. Joidenkin ulkomaisten tietojen mukaan favipiraviiria testattiin huhti-toukokuussa vielä 16 kliinisessä tutkimuksessa, mutta yhtäkään valmistunutta kliinistä tutkimusta ei ole, joka osoittaisi favipiraviirin tai Aviganin tehokkuutta koronavirustautiin.

venäläinen huume

Mikä tahansa lääke koostuu vaikuttavasta aineesta ja täyteaineesta (valmis annostusmuoto). Venäläinen viruslääke sisältää saman vaikuttavan aineen kuin japanilainen lääke - eli 200 milligrammaa favipiraviria per tabletti. Kuten Venäjän suorasijoitusrahaston edustajan Arseniy Palaginin "N + 1":n kanssa käydyssä keskustelussa, venäläisen lääkkeen täyteaine on oma. Ohjeissa sanotaan, että apuaineita ovat mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti ja povidoni K-30. Alkuperäisen japanilaisen Aviganin patenttisuoja-aika päättyi vuonna 2019, joten lääkettä voidaan pitää laillisesti tuotettuna geneerisenä lääkkeenä.

Myöskään Avifavirin venäläiset kliiniset tutkimukset eivät ole vielä päättyneet. Saatiin päätökseen vain ensimmäinen ja toinen vaihe monikeskustutkimuksesta, satunnaistettu, vahvistaa keskustelukumppani "N + 1" RDIF:stä. Ensimmäiseen vaiheeseen osallistui 60 henkilöä, joista 20 kuului kontrolliryhmään, jota hoidettiin standardimenetelmin. Tietoja koehenkilöiden ikäkoostumuksesta ja kunnon vakavuudesta ei julkistettu.

Tässä on, mitä kehittäjät itse raportoivat näiden testien tuloksista:

• uusia sivuvaikutuksia niiden lisäksi, jotka japanilaiset kirjasivat monta vuotta sitten, he eivät paljastaneet;
• neljän päivän hoidon jälkeen 65 prosentilla koeryhmän ihmisistä oli negatiivinen koronavirustesti (kontrolliryhmässä tällaisia tapauksia oli noin 30 prosenttia);
• kolmen päivän kuluttua 68 prosenttia koeryhmän ihmisistä palasi normaaliin lämpötilaan (kontrollissa se tapahtui kuudentena päivänä).

Terveysministeriö hyväksyi Avifavir-tutkimusten kolmannen vaiheen alkamisen 1.5.2020. Tässä vaiheessa Lääkerekisterin verkkosivuilla olevien tietojen mukaan osallistuu yhteensä 390 henkilöä. Samat tiedot osoittavat, että favipiraviria testaavat kaksi muuta venäläistä yritystä: Drugs Technology (osa R-Pharm-konsernia) ja Promomed. Molemmat yhtiöt aloittivat testauksen toukokuun lopussa.

Vaikka kokeita ei ole saatu päätökseen ja tehosta tiedetään vain osittaisia tietoja, terveysministeriö salli lääkkeen rekisteröinnin etuajassa - nopeutetun menettelyn mukaisesti, joka hyväksyttiin RF:n hallituksen 3. huhtikuuta 2020 antamalla asetuksella nro 441. Tässä asetuksessa todetaan, että "tutkimusten määrän vähentäminen" on sallittu "hätätilanteen syntymisen ja poistamisen uhan olosuhteissa".

Valmistaja lupaa siis jo tuoda ensimmäiset tablettierät sairaaloihin ensi viikon loppuun mennessä.

Lääkkeen ohjeissa sanotaan, että se on "valmistettu rajoitetun määrän kliinisen tiedon perusteella lääkkeen käytöstä ja sitä täydennetään sitä mukaa, kun uutta tietoa tulee saataville". Vasta-aiheet on kuitenkin jo tunnistettu. Kuten japanilaisen Aviganin tapauksessa, tämä suunnittelee raskautta, raskautta ja imetysaikaa - geneerinen aine on myös mahdollisesti teratogeeninen. Potilaiden, joilla on kihti ja hyperurikemia, tulee käyttää lääkettä varoen. Lisäksi venäläisen geneerisen lääkkeen vasta-aiheiden luetteloa täydensi yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, ikä enintään 18 vuotta, vaikea maksan ja munuaisten vajaatoiminta.

Lääkettä ei toimiteta apteekkiin: ohjeiden mukaan lääkettä saa käyttää vain sairaaloissa.

Mikä on lopputulos

Avifavir on Favipiravirin geneerinen lääke, jolla on selkeä vaikutusmekanismi ja jolla on meneillään kliinisiä tutkimuksia Venäjällä ja ulkomailla.

Kliinisten välitutkimusten tulokset osoittavat, että lääke on lupaava: terapeuttinen vaikutus oli mahdollista määrittää kehittäjien lausuntojen perusteella niille pienille näytteille, joita he onnistuivat testaamaan. Mutta ennen kuin kliiniset tutkimukset on saatu päätökseen ja niiden tulokset julkaistaan vertaisarvioiduissa kansainvälisissä julkaisuissa, emme voi olla täysin varmoja siitä, että Avifavir todella auttaa koronavirustautia vastaan. Lääkkeen kehittäjän ChemRarin lehdistöpalvelu ei vastannut N + 1:n kysymyksiin tämän tekstin julkaisuhetkellä.

Nyt meillä ei ole lääkkeitä, jotka vaikuttaisivat määrätietoisesti ja tehokkaasti SARS-CoV-2-virusta vastaan. Kaikki tämän tittelin hakijat ovat nyt ennen uuden koronaviruksen syntyä tunnettuja aineita, jotka ovat (äskettäin alkaneissa) kliinisissä kokeissa jatkuvasti osoittaneet jonkinlaista positiivista vaikutusta usein rajoituksin. Niitä on tällä hetkellä kaksi.

Ensimmäinen on toukokuussa etusivuille noussut Remdesivir, lääke, jolla jo ennen COVID-19-epidemiaa oli tarkoitus hoitaa toista koronavirusinfektiota, Middle East Respiratory Syndromea (MERS). Amerikkalainen sääntelijä hyväksyi Remdesivirin kliinisen käytön odottamatta lääkekokeiden muodollista päättymistä - vakaan vaikutuksen esiintyminen alustavissa tutkimustiedoissa vakuutti lääketieteen virkamiehet. Tätä tilannetta verrattiin ensimmäisen HIV-lääkkeen AZT:n varhaiseen rekisteröintiin.

Samanaikaisesti Remdesivir ei ole koskaan vaatinut "hopealuodien" asemaa: testit osoittavat, että ihmiset, joilla on vaikeita oireita - jotka tarvitsevat keuhkojen tekohengitystä, se ei voi auttaa, ja niillä, joilla on kevyempiä oireita, se lyhentää sairaus neljällä päivällä. Monia muita vaikutuksia - esimerkiksi sairauden kuolleisuuden vähenemistä muihin lääkkeisiin verrattuna - ei ole osoitettu näissä tutkimuksissa tilastollisesti merkitsevästi. New England Journal of Medicine -lehden toukokuun lopulla raportoima Remdesivir-tutkimusten näyte oli 1 059 henkilöä.

Elena Verbitskaya Akateemikko I. P. Pavlovin mukaan nimetyn Pietarin valtion lääketieteellisen yliopiston biolääketieteellisten tilastojen osaston johtaja.

60 aihetta - onko se paljon vai vähän?

Lääkkeen tehokkuuden testaamiseen vaadittavien koehenkilöiden määrä lasketaan erityisillä kaavoilla, jotka ottavat huomioon monia muuttujia: esimerkiksi huomioon otettavien indikaattoreiden ominaisuudet, niiden leviämisen, poikkeamatason vertailuryhmän indikaattoreita, joita pidetään kliinisesti merkittävinä.

Määritetään indikaattorit, jotka otetaan huomioon testeissä. Tärkein niistä on yleensä kuolleisuus. Hengitystieinfektioissa käytetään integroituja indikaattoreita, jotka ottavat huomioon esimerkiksi kuumepäivien lukumäärän, tehohoidossa tai tehoosastolla vietetyn ajan, koneellisen ventilaation ja yskän. Kaikki ne muunnetaan pisteiksi tietyn kaavan mukaan ja sitten koeryhmän pisteitä verrataan kontrolliryhmän pisteisiin.

Joihinkin tutkimuksiin riittää 20 kohdetta. Joillekin 2000 ei riitä.

Pienryhmäkokeet voidaan suorittaa ennen kliinisiä tutkimuksia. Ei ole harvinaista, että useiden kymmenien ihmisten ryhmässä havaittu vaikutus myöhemmin "esiintyy" suurissa ryhmissä.

Favipiraviria, kuten Remdesiviriä, ei alun perin kehitetty erityisesti uutta koronavirusta vastaan. Lääke monia vuosia sitten - niin paljon, että sen patentti on jo umpeutunut - mukautettiin influenssan (tiukasti uusien virusten, ei kausitautien) hoitoon ja testattiin Ebola- ja Zika-viruksia vastaan.

Kyllä, venäläiset tutkijat näyttävät onnistuneen saamaan kiinni sen käytön vaikutuksista COVID-19:n hoidossa - mutta toistaiseksi pienellä 60 ihmisen otoksella ei ole tarkempaa tietoa, minkä menetelmistä ja koostumuksesta se on.

Meillä näyttää siis olevan pillereitä. Ja varmistaaksesi, että tämä on todella lääke, sinun on odotettava hieman kauemmin.

Koronaviirus. Tartunnan saaneiden määrä:

243 093 598

maailmassa

8 131 164

Venäjällä Näytä kartta