"Elämän pääasia on kuolema": epigeneetikko Sergei Kiseljovin haastattelu

2024 Kirjoittaja: Malcolm Clapton | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-17 03:55

Hiiristä, eliniän pidentämisestä ja ympäristön vaikutuksista genomiin ja ihmiskunnan tulevaisuuteen.

Sergei Kiselev - biologisten tieteiden tohtori, professori ja epigenetiikan laboratorion johtaja Vavilovin yleisgenetiikan instituutissa, Venäjän tiedeakatemia. Julkisilla luennoillaan hän puhuu geeneistä, kantasoluista, epigeneettisen periytymisen mekanismeista ja tulevaisuuden biolääketieteestä.

Lifehacker puhui Sergeyn kanssa ja selvitti, kuinka ympäristö vaikuttaa meihin ja genomiin. Saimme myös tietää, minkä biologisen iän luonto meille määrää, mitä se merkitsee ihmiskunnalle ja voimmeko ennustaa tulevaisuuttamme epigenetiikan avulla.

Epigenetiikasta ja sen vaikutuksista meihin

Mitä on genetiikka?

Alun perin genetiikka oli Gregor Mendelin herneiden viljelyä 1800-luvulla. Hän tutki siemeniä ja yritti ymmärtää, miten perinnöllisyys vaikuttaa esimerkiksi niiden väriin tai ryppyisyyteen.

Lisäksi tutkijat eivät alkaneet katsoa vain näitä herneitä ulkopuolelta, vaan myös kiipesivät sisään. Ja kävi ilmi, että tämän tai tuon piirteen periytyminen ja ilmeneminen liittyy solun ytimeen, erityisesti kromosomeihin. Sitten katsoimme vielä syvemmälle, kromosomin sisään ja huomasimme, että se sisältää pitkän deoksiribonukleiinihappomolekyylin - DNA:n.

Sitten oletimme (ja myöhemmin todistimme), että DNA-molekyyli kantaa geneettistä tietoa. Ja sitten he ymmärsivät, että geenit on koodattu tähän DNA-molekyyliin tietyn tekstin muodossa, jotka ovat informaatioperinnöllisiä yksiköitä. Opimme, mistä ne on tehty ja kuinka ne voivat koodata erilaisia proteiineja.

Sitten tämä tiede syntyi. Toisin sanoen genetiikka on tiettyjen ominaisuuksien periytymistä sukupolvien sarjassa.

- Mitä on epigenetiikka? Ja miten päädyimme siihen johtopäätökseen, että pelkkä genetiikka ei riitä ymmärtämään luonnon rakennetta?

Kiipesimme solun sisään ja tajusimme, että geenit liittyvät DNA-molekyyliin, joka osana kromosomeja pääsee jakautuviin soluihin ja periytyy. Mutta loppujen lopuksi ihminen ilmestyy myös vain yhdestä solusta, jossa on 46 kromosomia.

Tsygootti alkaa jakautua, ja yhdeksän kuukauden kuluttua ilmestyy yhtäkkiä kokonainen henkilö, jossa on samat kromosomit. Lisäksi niitä on jokaisessa solussa, joista aikuisen kehossa on noin 10.¹⁴… Ja näillä kromosomeilla on samat geenit, jotka olivat alkuperäisessä solussa.

Eli alkuperäisellä solulla - tsygootilla - oli tietty ulkonäkö, se onnistui jakautumaan kahteen soluun, teki sen sitten vielä pari kertaa, ja sitten sen ulkonäkö muuttui. Aikuinen on monisoluinen organismi, joka koostuu suuresta määrästä soluja. Jälkimmäiset ovat järjestäytyneet yhteisöiksi, joita kutsumme kankaiksi. Ja ne puolestaan muodostavat elimiä, joista jokaisella on joukko yksittäisiä toimintoja.

Myös näiden yhteisöjen solut ovat erilaisia ja suorittavat erilaisia tehtäviä. Esimerkiksi verisolut eroavat pohjimmiltaan hiuksista, ihosta tai maksasoluista. Ja ne jakautuvat jatkuvasti - esimerkiksi aggressiivisen ympäristön vaikutuksesta tai siksi, että keholla on yksinkertaisesti tarve kudosten uusiutumiseen. Esimerkiksi koko elämämme aikana menetämme 300 kg orvaskettä - ihomme yksinkertaisesti irtoaa.

Ja korjauksen aikana suolistosolut ovat edelleen suolistosoluja. Ja ihosolut ovat ihosoluja.

Solut, jotka muodostavat karvatupen ja saavat aikaan hiusten kasvua, eivät muutu yhtäkkiä verenvuotoiseksi pään haavaksi. Solu ei voi tulla hulluksi ja sanoa: "Olen nyt verta."

Mutta niiden geneettinen informaatio on edelleen sama kuin alkuperäisessä solussa - tsygootissa. Eli ne ovat kaikki geneettisesti identtisiä, mutta ne näyttävät erilaisilta ja suorittavat erilaisia tehtäviä. Ja tämä niiden monimuotoisuus periytyy myös aikuiseen organismiin.

Tällaista, suprageneettistä perinnöllistä, joka on genetiikan yläpuolella tai sen ulkopuolella, alettiin kutsua epigenetiikaksi. Etuliite "epi" tarkoittaa "ulos, ylhäältä, enemmän".

Miltä epigeneettiset mekanismit näyttävät?

Epigeneettisiä mekanismeja on erilaisia - puhun kahdesta päämekanismista. Mutta on muitakin, yhtä tärkeitä.

Ensimmäinen on kromosomien pakkaamisen perinnöllinen standardi solunjakautumisen aikana.

Se tarjoaa neljällä kirjaimella koodatuista nukleotidisekvensseistä koostuvan geneettisen tekstin tiettyjen fragmenttien luettavuuden. Ja jokaisessa solussa on kaksimetrinen DNA-juoste, joka koostuu näistä kirjaimista. Mutta ongelma on, että sitä on vaikea käsitellä.

Ota tavallinen kahden metrin ohut lanka, joka on rypistynyt eräänlaiseksi rakenteeksi. Emme todennäköisesti saa selville, missä fragmentti sijaitsee. Voit ratkaista sen näin: kelaa lanka keloille ja aseta ne päällekkäin onteloihin. Näin tästä pitkästä langasta tulee tiivis, ja tiedämme melko selvästi, mikä sen fragmentti on missä rullassa.

Tämä on periaate geneettisen tekstin pakkaamisesta kromosomeihin.

Ja jos meidän on päästävä käsiksi haluttuun geneettiseen tekstiin, voimme vain purkaa kelaa hieman. Itse lanka ei muutu. Mutta se on kierretty ja asetettu siten, että se antaa erikoistuneelle solulle pääsyn tiettyyn geneettiseen tietoon, joka on tavanomaisesti kelan pinnalla.

Jos solu suorittaa veren tehtävää, langan ja kelojen asettaminen on sama. Ja esimerkiksi maksasoluille, jotka suorittavat täysin eri toiminnon, tyyli muuttuu. Ja kaikki tämä periytyy useissa solujakaumissa.

Toinen hyvin tutkittu epigeneettinen mekanismi, josta puhutaan eniten, on DNA:n metylaatio. Kuten sanoin, DNA on pitkä, noin kaksi metriä pitkä polymeerisekvenssi, jossa neljä nukleotidiä toistetaan erilaisissa yhdistelmissä. Ja niiden erilainen sekvenssi määrittää geenin, joka voi koodata jonkinlaista proteiinia.

Se on merkityksellinen fragmentti geneettisestä tekstistä. Ja useiden geenien työstä muodostuu solun toiminta. Voit esimerkiksi ottaa villalangan - siitä kurkistaa paljon karvoja. Ja juuri näissä paikoissa metyyliryhmät sijaitsevat. Ulkoneva metyyliryhmä ei salli synteesientsyymien kiinnittymistä, ja tämä tekee myös tästä DNA-alueesta vähemmän luettavan.

Otetaanpa lause "et voi armoilla teloitusta". Meillä on kolme sanaa - ja riippuen pilkkujen järjestelystä niiden välillä, merkitys muuttuu. Sama koskee geneettistä tekstiä, vain sanojen sijaan - geenit. Ja yksi tapa ymmärtää niiden merkitys on kelata ne tietyllä tavalla kelalle tai sijoittaa metyyliryhmiä oikeisiin paikkoihin. Esimerkiksi, jos "suorita" on kelojen sisällä ja "anteeksi" on ulkopuolella, solu voi käyttää vain "armoa" merkitystä.

Ja jos lanka on kelattu eri tavalla ja sana "execute" on yläosassa, tulee teloitus. Solu lukee nämä tiedot ja tuhoaa itsensä.

Solulla on sellaisia itsetuhoohjelmia, ja ne ovat äärimmäisen tärkeitä elämän kannalta.

Epigeneettisiä mekanismeja on myös useita, mutta niiden yleinen merkitys on välimerkkien sijoittaminen geneettisen tekstin oikeaan lukemiseen. Eli DNA-sekvenssi, itse geneettinen teksti, pysyy samana. Mutta lisää kemiallisia modifikaatioita ilmaantuu DNA:han, joka luo syntaksimerkin muuttamatta nukleotideja. Jälkimmäisessä on yksinkertaisesti hieman erilainen metyyliryhmä, joka tuloksena olevan geometrian seurauksena tarttuu langan sivuun.

Seurauksena syntyy välimerkki: "Sinua ei voi teloittaa, (änkymme, koska täällä on metyyliryhmä) armahdaksesi." Joten saman geneettisen tekstin toinen merkitys ilmestyi.

Lopputulos on tämä. Epigeneettinen perintö on eräänlainen perinnöllisyys, joka ei liity geneettisen tekstin järjestykseen.

Karkeasti sanottuna, onko epigenetiikka genetiikan ylärakenne?

Tämä ei todellakaan ole ylärakenne. Genetiikka on vankka perusta, koska organismin DNA on muuttumaton. Mutta solu ei voi olla olemassa kuin kivi. Elämän tulee sopeutua ympäristöönsä. Siksi epigenetiikka on rajapinta jäykän ja yksiselitteisen geneettisen koodin (genomin) ja ulkoisen ympäristön välillä.

Se mahdollistaa muuttumattoman perityn genomin sopeutumisen ulkoiseen ympäristöön. Lisäksi jälkimmäinen ei ole vain se, mikä ympäröi kehoamme, vaan myös jokainen viereinen solu toiselle solulle sisällämme.

Onko luonnossa esimerkkiä epigeneettisestä vaikutuksesta? Miltä se näyttää käytännössä?

Siellä on hiirten rivi - agouti. Niille on ominaista vaalean punertavan vaaleanpunainen turkin väri. Ja myös nämä eläimet ovat hyvin onnettomia: syntymästään lähtien ne alkavat sairastua diabetekseen, niillä on lisääntynyt liikalihavuuden riski, niille kehittyy syöpätaudit varhain ja ne eivät elä pitkään. Tämä johtuu siitä tosiasiasta, että tietty geneettinen elementti sisällytettiin "agouti"-geenin alueelle ja loi tällaisen fenotyypin.

Ja 2000-luvun alussa amerikkalainen tiedemies Randy Girtl perusti mielenkiintoisen kokeen tällä hiirillä. Hän alkoi ruokkia heille kasviruokia, joissa oli runsaasti metyyliryhmiä, eli foolihappoa ja B-vitamiineja.

Tämän seurauksena tiettyjä vitamiineja sisältävällä ruokavaliolla kasvatettujen hiirten jälkeläisten turkki muuttui valkoiseksi. Ja heidän painonsa palautui normaaliksi, he lakkasivat kärsimästä diabeteksesta ja kuolivat varhain syöpään.

Ja mikä oli heidän toipumisensa? Se tosiasia, että agouti-geenissä tapahtui hypermetylaatio, joka johti negatiivisen fenotyypin syntymiseen heidän vanhemmissaan. Kävi ilmi, että tämä voidaan korjata muuttamalla ulkoista ympäristöä.

Ja jos tulevia jälkeläisiä tuetaan samalla ruokavaliolla, he pysyvät samoina valkoisina, onnellisina ja terveinä.

Kuten Randy Girtle sanoi, tämä on esimerkki siitä, että geenimme eivät ole kohtalo ja voimme jotenkin hallita niitä. Mutta kuinka paljon, on edelleen iso kysymys. Varsinkin kun on kyse ihmisestä.

Onko esimerkkejä tällaisesta ympäristön epigeneettisestä vaikutuksesta ihmisiin?

Yksi kuuluisimmista esimerkeistä on Alankomaiden nälänhätä vuosina 1944-1945. Nämä olivat fasistisen miehityksen viimeisiä päiviä. Sitten Saksa katkaisi kaikki ruoan toimitusreitit kuukaudeksi, ja kymmenet tuhannet hollantilaiset kuolivat nälkään. Mutta elämä jatkui - jotkut ihmiset vielä hedelmöittyivät tuona aikana.

Ja he kaikki kärsivät liikalihavuudesta, heillä oli taipumus liikalihavuuteen, diabetekseen ja lyhentynyt elinajanodote. Heillä oli hyvin samanlaisia epigeneettisiä modifikaatioita. Toisin sanoen heidän geeniensä työhön vaikuttivat ulkoiset olosuhteet, nimittäin vanhempien lyhytaikainen nälkä.

Mitkä muut ulkoiset tekijät voivat vaikuttaa epigenomiin tällä tavalla?

Kyllä, kaikki vaikuttaa: syöty leipäpala tai appelsiiniviipale, savustettu tupakka ja viini. Se, miten se toimii, on toinen asia.

Se on yksinkertaista hiirillä. Varsinkin kun niiden mutaatiot tiedetään. Ihmisiä on paljon vaikeampi tutkia, ja tutkimustiedot ovat vähemmän luotettavia. Mutta on vielä joitain korrelaatiotutkimuksia.

Esimerkiksi tutkimuksessa tutkittiin DNA:n metylaatiota 40 holokaustin uhrien lapsenlapsella. Ja tutkijat tunnistivat geneettisessä koodissaan erilaisia alueita, jotka korreloivat stressaavista olosuhteista vastaavien geenien kanssa.

Mutta jälleen kerran, tämä on korrelaatio hyvin pienessä otoksessa, ei kontrolloidussa kokeessa, jossa teimme jotain ja saimme tiettyjä tuloksia. Se kuitenkin osoittaa jälleen: kaikki mitä meille tapahtuu, vaikuttaa meihin.

Ja jos pidät huolta itsestäsi, etenkin nuorena, voit minimoida ulkoisen ympäristön negatiiviset vaikutukset.

Kun keho alkaa haalistua, se muuttuu pahemmaksi. Vaikka on yksi julkaisu, jossa sanotaan, että se on mahdollista, ja tässä tapauksessa voimme tehdä asialle jotain.

Vaikuttaako elämäntapamuutos häneen ja hänen jälkeläisiinsä?

Kyllä, ja tästä on paljon todisteita. Tämä on meitä kaikkia. Se, että meitä on seitsemän miljardia, on todiste. Esimerkiksi ihmisten elinajanodote ja sen lukumäärä on kasvanut 50 % viimeisen 40 vuoden aikana, koska ruoka on yleisesti ottaen tullut edullisemmaksi. Nämä ovat epigeneettisiä tekijöitä.

Mainitsitte aiemmin holokaustin ja nälänhädän kielteiset seuraukset Alankomaissa. Ja mikä vaikuttaa positiivisesti epigenomiin? Tavallinen neuvo on tasapainottaa ruokavaliosi, lopettaa alkoholi ja niin edelleen? Vai onko jotain muuta?

En tiedä. Mitä ravitsemuksellinen epätasapaino tarkoittaa? Kuka keksi tasapainoisen ruokavalion? Tällä hetkellä epigenetiikassa negatiivinen rooli on liikaravitsemus. Syömme liikaa ja lihomme. Tässä tapauksessa heitämme 50% ruoasta roskakoriin. Tämä on suuri ongelma. Ja ravitsemustasapaino on puhtaasti kaupan ominaisuus. Tämä on kaupallinen ankka.

Elämän pidentäminen, terapia ja ihmiskunnan tulevaisuus

Voiko epigenetiikan avulla ennustaa ihmisen tulevaisuutta?

Emme voi puhua tulevaisuudesta, koska emme myöskään tunne nykyhetkeä. Ja ennustaminen on sama kuin veikkaus vedessä. Ei edes kahvinporoilla.

Jokaisella on oma epigenetiikkansa. Mutta jos puhumme esimerkiksi elinajanodoteesta, on olemassa yleisiä malleja. Korostan - tälle päivälle. Koska aluksi luulimme, että perinnölliset ominaisuudet hautautuivat herneisiin, sitten kromosomeihin ja lopulta DNA:han. Kävi ilmi, että loppujen lopuksi ei oikeastaan DNA:ssa, vaan pikemminkin kromosomeissa. Ja nyt alamme jopa väittää, että monisoluisen organismin tasolla, epigenetiikka huomioon ottaen, merkit ovat jo haudattu herneeseen.

Tietoa päivitetään jatkuvasti.

Nykyään on olemassa sellainen asia kuin epigeneettinen kello. Eli olemme laskeneet ihmisen keskimääräisen biologisen iän. Mutta he tekivät sen puolestamme tänään nykyihmisten mallia seuraten.

Jos otamme eilisen henkilön - sen, joka eli 100-200 vuotta sitten - hänelle tämä epigeneettinen kello voi osoittautua täysin erilaiseksi. Mutta emme tiedä millaisia, koska näitä ihmisiä ei ole enää siellä. Tämä ei siis ole universaali asia, ja tämän kellon avulla emme voi laskea, millainen tulevaisuuden henkilö on.

Sellaiset ennustavat asiat ovat mielenkiintoisia, viihdyttäviä ja tietysti tarpeellisia, koska nykyään ne antavat kädessään instrumentin - vivun, kuten Arkhimedesessa. Mutta tukipistettä ei vielä ole. Ja nyt leikkaamme vivulla vasemmalle ja oikealle yrittäen ymmärtää, mitä tästä kaikesta voidaan oppia.

Mikä on ihmisen elinajanodote DNA:n metylaation mukaan? Ja mitä tämä tarkoittaa meille?

Meille tämä tarkoittaa vain sitä, että luonnon meille tänään antama biologinen enimmäisikä on noin 40 vuotta. Ja todellinen ikä, joka on luonnon kannalta tuottava, on vielä pienempi. Miksi niin? Koska elämälle tärkeintä on kuolema. Jos organismi ei vapauta tilaa, aluetta ja ravintoaluetta uudelle geneettiselle variantille, niin tämä johtaa ennemmin tai myöhemmin lajin rappeutumiseen.

Ja me, yhteiskunta, hyökkäämme näihin luonnollisiin mekanismeihin.

Ja saatuamme tällaiset tiedot nyt, voimme muutaman sukupolven kuluttua tehdä uuden tutkimuksen. Ja tulemme varmasti näkemään, että biologinen ikämme kasvaa 40:stä 50:een tai jopa 60:een. Koska me itse luomme uusia epigeneettisiä olosuhteita - kuten Randy Girtl teki hiirillä. Meidän turkki valkaisee.

Mutta sinun on silti ymmärrettävä, että on puhtaasti fysiologisia rajoituksia. Solumme ovat täynnä roskaa. Ja elämän aikana genomiin ei kerry vain epigeneettisiä, vaan myös geneettisiä muutoksia, jotka johtavat sairauksien puhkeamiseen iän myötä.

Siksi on korkea aika ottaa käyttöön niin tärkeä parametri kuin terveen elämän keskimääräinen pituus. Koska epäterveellinen voi olla pitkä. Joillakin se alkaa melko varhain, mutta huumeilla nämä ihmiset voivat elää jopa 80-vuotiaiksi.

Jotkut tupakoitsijat elävät 100-vuotiaiksi, ja terveellisiä elämäntapoja noudattavat ihmiset voivat kuolla 30-vuotiaana tai sairastua vakavasti. Onko tämä vain arpajaisia vai onko kyse genetiikasta tai epigenetiikasta?

Olet varmaan kuullut vitsin, että juopot ovat aina onnekkaita. Ne voivat pudota jopa 20. kerroksesta eivätkä rikkoutua. Tietenkin tämä voi olla. Mutta opimme tästä tapauksesta vain niiltä juoppoilta, jotka selvisivät. Suurin osa kaatuu. Näin on tupakoinnin kanssa.

On todellakin ihmisiä, jotka ovat alttiimpia esimerkiksi diabetekseen sokerin kulutuksen vuoksi. Ystäväni on opettanut 90 vuotta, ja hän syö sokeria lusikalla, ja hänen verikokeensa ovat normaalit. Mutta päätin luopua makeisista, koska verensokeri alkoi nousta.

Jokainen yksilö on erilainen. Tähän tarvitaan genetiikkaa – vankkaa perustaa, joka kestää koko elämän DNA:n muodossa. Ja epigenetiikka, joka mahdollistaa tämän hyvin suoraviivaisen geneettisen perustan mukautumisen ympäristöönsä.

Joillekin tämä geneettinen perusta on sellainen, että heidät on alun perin ohjelmoitu olemaan herkempiä jollekin. Toiset ovat vakaampia. On mahdollista, että epigenetiikalla on jotain tekemistä tämän kanssa.

Voiko epigenetiikka auttaa luomaan huumeita? Esimerkiksi masennuksesta tai alkoholismista?

En oikein ymmärrä miten. Tapahtui tapahtuma, joka vaikutti satoihin tuhansiin ihmisiin. He ottivat useita kymmeniä tuhansia ihmisiä, analysoivat ja havaitsivat, että sen jälkeen heillä on jollain matemaattisella todennäköisyydellä jotain, jotain, jota heillä ei ole.

Se on vain tilastoja. Tämän päivän tutkimus ei ole mustavalkoista.

Kyllä, löydämme mielenkiintoisia asioita. Meillä on esimerkiksi kohonneita metyyliryhmiä hajallaan koko genomissa. Mitä sitten? Loppujen lopuksi emme puhu hiirestä, ainoasta ongelmallisesta geenistä, jonka tiedämme etukäteen.

Siksi tänään emme voi puhua työkalun luomisesta kohdennettuun vaikutukseen epigenetiikkaan. Koska se on jopa monimuotoisempi kuin genetiikka. Patologisiin prosesseihin, esimerkiksi kasvainprosesseihin, vaikuttamiseksi tutkitaan kuitenkin parhaillaan useita epigenetiikkaan vaikuttavia terapeuttisia lääkkeitä.

Onko olemassa epigeneettisiä saavutuksia, joita käytetään jo käytännössä?

Voimme ottaa kehosi solusi, kuten ihon tai veren, ja tehdä siitä tsygoottisolun. Ja saat siitä itsesi. Ja sitten on eläinten kloonaus - loppujen lopuksi tämä on muutos epigenetiikassa muuttumattomalla genetiikalla.

Mitä neuvoja voit antaa Lifehackerin lukijoille epigeneetikkona?

Elä iloksesi. Pidät vain vihannesten syömisestä - syö vain niitä. Jos haluat lihaa, syö se. Pääasia, että se rauhoittaa ja antaa toivoa, että teet kaiken oikein. Sinun täytyy elää harmoniassa itsesi kanssa. Tämä tarkoittaa, että sinulla on oltava oma yksilöllinen epigeneettinen maailma ja hallita sitä hyvin.